Трудовая книжка

Энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам: обзор современных исследований. Анти-nmda рецепторный энцефалит — новое заболевание

29.09.2019

Сложность диагностики и лечения анти-NMDA-рецепторного энцефалита

4 (80%) Голосов: 1

Отсроченное установление диагноза и применение иммуносупресантов при анти-NMDA-рецепторном энцефалите (анти рецепторный энцефалит) ассоциируются с развитием тяжелого клинического синдрома, что приводит к развитию гиповентиляции или эпилептического статуса. Такие случаи часто лечат очень длительное время в условиях отделения интенсивной терапии.

Обычно считается, что эти больные имеют первичное психиатрическое расстройство (например, острый психоз на фоне шизофрении или биполярного расстройства), и им назначают нейролептики, которые нередко вызывают моторные нарушения — мышечную ригидность или акатизию. Последние могут осложнить клиническую картину, поскольку патологические двигательные феномены ассоциируются также с кататонией — характерным проявлением данного типа энцефалита.

Еще одной проблемой является ситуация, когда больному дают антипсихотики на поздней стадии болезни. Сочетание мышечной ригидности, повышение мышечных ферментов в сыворотке крови (в частности, КФК), рабдомиолиз и вегетативная недостаточность являются специфическими для этого расстройства даже при отсутствии применения нейролептиков. Если же последние назначаются, клиническая картина начинает напоминать злокачественный нейролептический синдром.

Кроме того, наличие возбуждения, эмоциональной лабильности, импульсивности, галлюцинаций, бессонницы и саморазрушающего поведения является основанием для психиатрической консультации. Поскольку эти больные часто не в состоянии следовать инструкциям и глотать, рассматривают возможность применения лекарств внутривенно, внутримышечно или через назогастральный зонд. Антагонисты дофаминовых рецепторов назначались для контроля агрессии, возбуждения и галлюцинаций без существенного улучшения, они фактически могут осложнить и без того тяжелую клиническую картину. Сильные антагонисты D 2 рецепторов (например, галоперидол) назначают исключительно осторожно, потому что эти агенты усиливают двигательные расстройства. Некоторые психиатры предпочитают вечерним низким дозам низкопотентные атипичные нейролептики (например, кветиапин) для контроля бессонницы и возбуждения. У этих больных эмпирически применяли несколько различных классов лекарств — нормотимики при эмоциональной лабильности, бензодиазепины и другие гипнотики, а также антигистаминные средники (например дифенгидрамин) при бессоннице, и психостимуляторы — при гиперактивности и импульсивности.

При развитии кататонии применяют бензодиазепины внутривенно через регулярные интервалы (например, 2 мг лоразепама каждые 6:00). Для достижения клинического улучшения суточная доза этого препарата должна достигать 20-30 мг. Некоторые детские психиатры для лечения симптомов кататонии при этом энцефалите успешно использовали амантадин. Особое внимание терапевтическая команда обращает на злокачественную кататонию, при которой больные становятся ареактивными к бензодиазепинам. Это состояние характеризуется внезапным развитием ареактивности, отсутствием речи, психомоторными изменениями, лихорадкой и дисавтономией. Последняя часто заканчивается летально. Злокачественную кататонию иногда тяжело отдифференцировать от злокачественного нейролептического синдрома, поскольку оба расстройства сопровождаются гипертермией и мышечной ригидностью. Однако мышечная ригидность при кататонии в большей степени характеризуется дистоническим положением, восковой гибкостью и стереотипными серийными движениями. Электросудорожная терапия (ЭСТ) остается золотым стандартом для лечения этого осложнения, что подтверждается в нескольких исследованиях. Предыдущие сообщения свидетельствуют, что 7-8 сеансов ЭСТ в течение 2-4 недель вызывают ремиссию кататонических симптомов энцефалита. У небольшого числа больных с прогрессирующими двигательными расстройствами и ухудшением уровня сознания, которые не откликаются на лечение первого ряда, ЭСТ остается адъювантной терапией. На животных моделях засвидетельствовано, что она усиливает регуляцию NMDA-рецепторов, объясняет терапевтическую эффективность у больных как с этим энцефалитом, так и шизофренией. Вместе с тем только непосредственное влияние на аутоиммунный процесс является важным для оптимального лечения клинических проявлений заболевания, включая психиатрические.

Быстрое развитие психиатрических симптомов, судорожных припадков, когнитивных нарушений и двигательных расстройств у пациентов-женщин без лихорадки настораживает врача о возможном энцефалитическом процессе. Анти-NMDA-рецепторный энцефалит является второй наиболее распространенной формой аутоиммунного энцефалита, сейчас его рассматривают в дифференциальной диагностике любого больного с измененным психическим состоянием. После установления диагноза стараются быстро выполнить скрининг возможного опухолевого процесса и начать иммуносупрессивную терапию. На фоне быстрого, агрессивного и длительного применения последней большинство больных отмечают длительную ремиссию и достигают уровня повседневного функционирования, близкого к преморбидному.

Сюзанне было всего 24. У нее только начались первые в ее жизни серьезные отношения, она устроилась на работу в редакцию газеты The New York Post. И вдруг жизнь подбросила девушке непростое испытание. Началось все с того, что ей стало казаться, будто ее кусают клопы. Затем стали мучить приступы мигрени, бессонница, появилась апатия, усталость. Когда Сюзанну накрыло необъяснимое чувство тревоги, она поняла, что с ней что-то не так. Обратиться к неврологу ей посоветовал... гинеколог, когда услышал, что у нее немеет рука.

Тот самый рисунок, который помог врачу поставить точный диагноз

До того как узнать правильный диагноз, Сюзанне пришлось пройти немало обследований. За это время ее мучили приступы, которые сама она не помнила, а восстановила по рассказам своих родных и бойфренда. Один врач счел ее недуг болезнью Пфейфера (инфекционный мононуклеоз), другой - менингитом, третий решил, что пациентка злоупотребляет алкоголем, четвертый предполагал биполярное расстройство. К счастью, одному из неврологов пришла в голову неожиданная мысль: доктор Сухэл Нажар предлагает пациентке рисунок-тест, который обычно проходят те, у кого предполагают инсульт или болезнь Альцгеймера.

Сюзанна рисует странный циферблат - все 12 цифр на нем расположены с правой стороны, а левая пустует. Это признак воспаления в правом полушарии мозга, которое отвечает за то, что мы видим слева. Так выясняется, что заболевание у нее не психическое, а аутоиммунное (анти-NMDA-рецепторный энцефалит). Ее мозг атакован ее собственной иммунной системой. Вовремя поставленный диагноз спас жизнь Сюзанны.

Я ринулась к кровати и включила телефон: оказалось, прошло два часа! А по ощущениям, не больше пяти минут. Через пару секунд голову снова пронзила мигрень; меня затошнило. Именно тогда я впервые заметила, что с левой рукой что-то не так: ощущение покалывания, как при онемении, только слишком уж сильное. Я сжимала и разжимала кулак, стараясь избавиться от «иголочек», но стало только хуже. Тогда, пытаясь игнорировать покалывание, я бросилась к комоду убрать вещи Стивена ― чтобы он не заметил, что я в них рылась. Но вскоре левая рука совсем онемела.

Сюзанна Кэхалан

«Когда врач увидел результат моего теста, он почти засмеялся от облегчения, - вспоминает Сюзанна. - Наши полушария мозга управляют организмом перекрестно, правое полушарие отвечает за то, что вы видите слева. Половина циферблата была свидетельством наличия воспаления в правом полушарии моего мозга. Это также указывало на то, что я находилась не по адресу: отделение психиатрии было прежде всего местом, где боролись с симптомами с помощью тяжелых лекарственных препаратов. Дальнейшее исследование показало, что у меня аутоиммунное заболевание, при котором мой собственный организм атакует мой мозг. О моем варианте - анти-NMDA-рецепторном энцефалите - ученые впервые написали в 2005 году. Так что заболей я на пару лет раньше, и все могло быть иначе…»

Отрывок из книги «Разум в огне. Месяц моего безумия»

Я разбудила его странными глухими стонами, к ним примешивались звуки работающего телевизора. Сначала он подумал, что я скрежещу зубами, но потом, когда скрежетание переросло в высокочастотный визг (как наждачка по металлу) и глухое мычание, похожее на то, что издают душевнобольные, понял, что что-то не так. Он решил, что я не могу уснуть, но повернувшись, увидел, что я сижу на кровати с открытыми глазами ― невидящий взгляд, зрачки расширены... Я вдруг начала размахивать руками перед собой, как мумия; глаза закатились, а тело напряглось. Изо рта сквозь стиснутые зубы хлынула пена и кровь. Этот припадок я так и не помню ― впрочем, как и все последующие.

Начинается долгое (больше года) и дорогостоящее лечение. Оно заканчивается полным выздоровлением. Ей даже не нужно больше принимать лекарства.

Но тот месяц жизни, который она провела в психиатрической клинике, полностью выпал у нее из памяти. Она пытается заполнить этот пробел, беседуя с врачами и родственниками, просматривая медицинские отчеты и видеозаписи, сделанные в клинике. Она видит себя в состоянии невменяемости: она плачет, лежа в постели, пытается сорвать с головы электроды. Она вспоминает, как обнаружила у себя на руках укусы постельного клопа, которого на самом деле не было.

Ей казалось, что ее отец убийца , что она по своему желанию может состарить других людей, что страницы газет и стены комнаты дышат…

Сюзанне повезло - только 10% заболевших, по оценке Сухэла Нажара, получают правильный диагноз. Те же, кто заболел раньше 2005 года, когда впервые было описано это заболевание, вообще не имели шанса. «Если бы я заболела на пару лет раньше, я могла бы провести всю жизнь в психиатрической клинике или даже умереть. Меня отделяла от этого тонкая линия», - говорит Сюзанна Кэхалан в интервью 1 .

Отрывок из книги «Разум в огне. Месяц моего безумия»

Выяснилось, что, помимо сильнейшего тонико-клонического припадка, я также пережила несколько частичных припадков с различными симптомами. Причиной была чрезмерная стимуляция височных долей большого мозга ― части мозга, наиболее подверженной раздражению. Симптомами подобного припадка могут быть приподнятое настроение, как в утро Рождества, сексуальное возбуждение или опыт, который ошибочно принимают за религиозный или мистический. Некоторые больные сообщают о чувстве дежавю и его противоположности ― жамевю, когда все вокруг кажется незнакомым. Кто-то видит нимбы света, другим мир начинает видеться странно непропорциональным (синдром получил название «эффекта Алисы в Стране чудес») ― это произошло со мной, когда я шла на встречу с Джоном Уолшем.

Вылечившись, Сюзанна решила восстановить все случившееся с ней и написать книгу, чтобы распространить информацию о своей редкой болезни. Ее история спасла уже не одну жизнь, оказалось, данное заболевание поражает молодых девушек и женщин от 12 до 45 лет.

Например, американская студентка-второкурсница по имени Эмили вдруг повела себя странно. Ей казалось, что ее преследуют автофургоны, а врачи - вовсе не врачи, а актеры. Девушка попала в психиатрическое отделение, в котором ее родителям рекомендовали обратиться за пенсией по инвалидности для дочери. Но отец девочки услышал историю Сюзанны Кэхалан и показал неврологу статью о ней. У Эмили оказалась та же болезнь. Через год она уже была здорова, хотя до этого передвигалась в инвалидной коляске.

Болезнь анти-NMDA-рецепторный энцефалит ежегодно поражает только в Нидерландах 30-35 пациентов. С учетом других типов болезней, при которых иммунная система организма атакует собственный мозг, это составляет около ста пациентов в год.

Отрывок из книги «Разум в огне. Месяц моего безумия»

Никто не знает, почему некоторые люди ― особенно те, у которых нет тератом, ― заболевают анти-NMDA-рецепторным энцефалитом. Нет и базового понимания того, что провоцирует болезнь. Мы не знаем, какие факторы влияют на развитие болезни сильнее ― внешняя среда или генетическая предрасположенность... Но врачи считают, что, скорее всего, причиной заболевания было сочетание воздействия извне ― контакт с чихнувшим, противозачаточные средства, токсичные вещества в квартире ― и генетической предрасположенности к выработке агрессивного типа антител. К сожалению, из-за того, что выяснить реальную причину болезни так сложно, профилактика может быть основной целью врачей; гораздо реалистичнее сосредоточиться на ранней постановке диагноза и быстром лечении.

Сегодня уже известно, что заболеванию, открытому совсем недавно , чаще всего подвержены молодые женщины. В половине случаев причина расстройства неизвестна, в другой половине случаев она связана с доброкачественной опухолью яичников. Антитела рассматривают опухоль как нечто чуждое организму и начинают атаковать. Когда антитела делают это излишне фанатично, а также нападают на области, где их быть не должно, то речь идет об аутоиммунном заболевании.

Симптомы этого заболевания: внезапное начало психоза и эпилептические припадки при полном отсутствии подобных жалоб ранее или странные движения ртом или руками. Врачи делают забор спинномозговой жидкости и исследуют ее на антитела. Подобный тест со 100% определенностью позволяет установить наличие или отсутствие анти-NMDA-рецепторного энцефалита. Без терапии течение болезни негативное. Около 2/3 пациентов умирает или до конца жизни оседает в домах ухода. Болезнь поддается лечению. Однако оно стоит немалых денег.

Сюзанна и ее муж Стефен в день свадьбы в 2015 году

Данная болезнь уникальна по сравнению с другими видами смертельного энцефалита и аутоиммунными заболеваниями, чреватыми инвалидностью на всю жизнь. Действительно, трудно вспомнить другое заболевание, при котором пациент может находиться в коме и даже при смерти и провести в отделении интенсивной терапии несколько месяцев, а потом полностью ― или почти полностью ― восстановиться.

В случае Сюзанны Кэхалан лечение обошлось в миллион долларов. Но в Европе оно стоит в разы дешевле. С помощью агрессивных лекарств собственную иммунную систему организма «притормаживают». Или фильтруют кровь пациента и убирают из нее ненужные вещества. Подобная терапия возвращает 80% пациентов домой и приводит в конечном итоге к полному выздоровлению. Для лечения необходимо несколько раз провести под капельницей около недели.

На основе своей истории и своих дневниковых записей Сюзанна написала книгу «Разум в огне: месяц безумия». В 2016 году по книге снят фильм с Хлоей Морец в главной роли. Продюсером картины стала Шарлиз Терон.

Сегодня Сюзанна пишет статьи, ведет блог, помогает всем, кто столкнулся с аналогичным диагнозом. Недавно она вышла замуж за своего бойфренда, который поддерживал ее во время болезни.

Сайт Сюзанны susannahcahalan.com

Заказать книгу можно на сайте eksmo.ru

1 С. Кэхалан «Разум в огне. Месяц моего безумия» (Эксмо, 2016).

Энцефалит – это группа заболеваний, при которых возникает воспалительный процесс головного мозга. Патология вне зависимости от вида является тяжёлой и может привести к необратимым процессам. Нередко болезнь появляется из-за укуса заражённых насекомых, к примеру, клеща, либо из-за тяжёлых инфекций.

Не так давно была открыта новая форма, имеющая аутоиммунное происхождение. Называется она анти-рецепторный энцефалит (nmda) и является одним из самых опасных и непредсказуемых видов. Только при оказании грамотного лечения будет шанс восстановиться и сохранить своё здоровье.

Рецепторный энцефалит наиболее часто возникает у людей, которым исполнилось около 25 лет. Причём патология в основном затрагивает женскую половину населения, у мужчин она крайне редко диагностируется. Заболевание представляет особой обострённую форму воспалительного процесса головного мозга, оно может привести к летальному исходу.

Проблема вызвана атакой иммунной системы на субъединицу NR1 рецептора NMDA. Часто состояние связывают с опухолями, но встречается немало случаев, при которых у пациента находят рецепторный энцефалит при отсутствии злокачественных образований. Патология имеет несколько стадий развития.

  • Продромальная

В этом случае пациенты жалуются на симптомы, которые напоминают проявления ОРВИ. Присутствует сильная слабость, головная боль и повышенная температура тела. Данная стадия длится примерно 5 дней, после чего наступает следующий этап.

  • Психотическая

Возникают первые симптомы со стороны психики. Пациенты жалуются на депрессию, апатию, проблемы с эмоциональным уровнем. Больной часто замыкается в себе и ощущает безосновательный страх. Происходит нарушение когнитивных функций, то есть, возникают проблемы с памятью (в особенности с кратковременной), человеку становится тяжело использовать технические устройства, даже телефон .

Возникают симптомы, напоминающие шизофрению. Среди них присутствует бред, противоречивость в мышлениях, зрительные и слуховые галлюцинации. Нередко люди или их родственники обращаются к психиатру для того, чтобы установить наблюдение за человеком. Данный период продолжается в среднем до двух недель.

  • Ареактивная

У многих пациентов в этот период возникают судороги, и наблюдается нарушение сознания. Человек не способен ответить на вопросы, не реагирует на жесты. У больных может на лице быть гримаса, которая отдалённо напоминает улыбку.

  • Гиперкинетическая

На этом этапе рецепторного энцефалита человек совершает непроизвольные движения. Также может двигаться нижняя челюсть, присутствует сильное сжатие зубов, сведение глазных яблок. Движения могут быть разными по скорости, данный момент индивидуален для каждого пациента.

Присутствует вегетативная нестабильность. Наблюдаются резкие скачки артериального давления, тахикардия или замедление пульса, обильное отделение пота.

  • Постепенный регресс

Симптомы начинают утихать, когда уже прошло хотя бы два месяца. Бывает и такие случаи, когда терапевтические методы не помогают. При этом во время восстановительного периода наблюдается стойкая амнезия.

Рецепторный энцефалит должен быть своевременно диагностирован, чтобы можно было назначить лечение. Заболевание нельзя назвать простым, по этой причине его симптомы не так легко ослабить. В любом случае в больницу нужно обратиться, так как заниматься самолечением бессмысленно и опасно.

Причины возникновения

Открытие рецепторного энцефалита случилось не так давно, по этой причине достаточно сложно на данный момент судить о причинах его появления. На данный момент точно не установлено, почему у человека может запуститься патологический процесс. Как и при других аутоиммунных болезнях, достаточно сложно отследить весь процесс и способ развития.

Как уже говорилось, сейчас принято считать, что возникновение рецепторного энцефалита связано с образовавшимися опухолями. Причём они имеют злокачественный характер. Также серьёзные инфекционные заболевания могут запустить патологический процесс. Именно поэтому в группе риска в первую очередь находятся люди, больные онкологией.

Как показали исследования, у многих пациенток с рецепторным энцефалитом был выявлен рак яичников. Также у некоторых больных женщин долгое время были инфекции, после которых появился рассматриваемый недуг. При этом есть ещё треть пациентов, у которых на данный момент не удалось установить причину. Среди заболевших есть и мужчины, именно поэтому нельзя однозначно сказать, что только рак яичников приводит к патологии.

Единственное, что может сделать каждый человек, это знать симптомы заболевания. В этом случае будет больше шансов предотвратить его появление и развитие. Не следует запускать рецепторный энцефалит, потому как он способен привести к летальному исходу . При появлении характерных признаков обязательно нужно обратиться к врачу и пройти необходимую диагностику.

Основные симптомы

Учитывая тот факт, что болезнь ещё не плохо изучена, достаточно сложно однозначно выделить характерные симптомы. У каждого пациента может по-своему проявляться патология. Можно лишь сказать основные признаки, которые наблюдались у многих больных.

Начало недуга напоминает многие другие патологии, именно поэтому крайне сложно поставить однозначный диагноз на первой стадии. У человека повышается температура, возникает тошнота, чувствуется значительный упадок сил. Также нередко наблюдается постоянная головная боль, которую сложно приглушить препаратами.

При отсутствии лечения рецепторного болезнь будет прогрессировать. Чем дальше она развивается, тем более заметными и тяжёлыми становятся симптомы. Человек становится агрессивным, ему сложно связать свою речь, появляются судороги и двигательные нарушения. Также пациент может потерять сознание и наблюдать проблемы с дыхательной функцией.

Не у всех людей имеются такие яркие признаки, у некоторых проявления менее значительные. По этой причине осложняется диагностика, потому как даже врач может по признакам подозревать всё что угодно. Некоторые пациенты становятся забывчивыми, апатичными, плохо ориентируются в пространстве и ощущают тревожность. Подобные явления можно объяснить психическими расстройствами, и именно поэтому о наличии воспалительного процесса в мозге даже доктор может не подозревать.

Бывает такое, что к вышеописанным признакам не подключаются симптомы инфекции . Из-за этого люди обращаются к психиатру, им диагностируют шизофрению, биполярное расстройство, а также другие ошибочные болезни. Из-за этого человек получает неправильное лечение, и, как итог, его самочувствие не становится лучше.

Анти-рецепторный энцефалит может появиться даже у детей. В этом случае у ребёнка наблюдаются судорожные припадки, расстройства поведения и двигательные нарушения. Если недуг затрагивает подростков, тогда из-за гормональных изменений у них быстро развиваются гипервозбудимость, галлюцинации, а также паранойя.

Если диагноз был позже поставлен, тогда человек испытывает ряд серьёзных нарушений. К ним можно отнести проблемы с сердечной мышцей, недержание мочи и кала, кататонию, хроническое отсутствие сна, полную потерю памяти. При этом пациент может быть либо постоянно раздражён, либо безучастен к происходящему.

Заболевание считается неизлечимым, поэтому важно стремиться к ремиссии. Проще всего при рецепторном энцефалите на ранней стадии добиться улучшения состояния. Примерно у 30% пациентов получается добиться полного устранения симптомов , либо улучшения состояния с небольшими нарушениями. У 25% больных сохраняются психические нарушения, при этом в первый год заболевания может наступить летальный исход.

Методы диагностики

Если имеются подозрения на анти-рецепторный энцефалит, тогда важно будет отделить его от психических расстройств. Также потребуется отличить недуг от других форм заболевания. Как известно, энцефалит бывает разных типов, и от этого зависит лечение.

При обращении к врачу назначают выполнить пункцию спинномозговой жидкости. Благодаря данной процедуре можно понять, присутствует ли воспалительный процесс в центральной нервной системе. Также проводится клеточный и биохимический анализ состава, определяется количество белка и выявляется природа заболевания. Недуг может быть либо вирусным, либо аутоиммунным .

Чтобы понять локализацию и величину очага проводят или компьютерную томографию. На начальных этапах данные обследования могут ничего не показать. На поздних этапах существует вероятность увидеть, что именно происходит с головным мозгом. При этом потребуется обязательно провести анализ крови и ликвора, чтобы выявить присутствие антител к NMDA рецепторам.

В качестве дополнительных способов диагностики используют следующие процедуры:

  • Биохимия крови.
  • Анализ мочи и кала.
  • Осмотр области тела на наличие укуса клеща.
  • Ревматоидный фактор.

Если имеются подозрения на аутоиммунный энцефалит, тогда не рекомендовано выполнять пункцию мозговой ткани. Дело в том, что данное обследование никакой информации не даст и при этом может привести к диффузным поражениям мозга.

Если диагноз подтверждается, тогда пациента обязательно отправляют к онкологу для проведения полного обследования. Это нужно для того, чтобы исключить вероятность наличия злокачественных опухолей, потому как от этого будет зависеть терапия.

У многих пациентов наблюдалось улучшение самочувствие после того, как было удалено новообразование. Исчезала не только симптоматика анти-рецепторного энцефалита, но и наступал период ремиссии.

Лечение

Достаточно сложно проводится лечение рассматриваемого заболевания. Важно определить причину его появления для того, чтобы назначить правильную терапию. При этом не во всех случаях удаётся понять, что именно привело к рецепторному энцефалиту.

Если онкологический процесс отсутствует, тогда используются иммуномодуляторы. Также для уменьшения психических симптомов используются седативные средства. С их помощью можно улучшить сон и снизить другие негативные проявления болезни. Когда присутствуют припадки, врач может прописать спазмолитические преп.араты

Снять воспалительный процесс можно при помощи кортикостероидов. Их нужно ввести в мышцу, продолжительность курса зависит от состояния пациента. Если у человека подтверждаются подозрения на рак, тогда его лечение позволяет достигнуть ремиссии рецепторного энцефалита.

По возможности следует соблюдать меры предосторожности для того, чтобы предотвратить появление воспалительного процесса мозга. Нужно аккуратно вести себя на природе, чтобы не стать жертвой клеща. Если же укус всё-таки произошёл, нужно сразу обращаться в больницу. При тяжёлых инфекциях нужно своевременно осуществить лечение.

Лимбический энцефалит (ЛЭ) является редким неврологическим синдромом, при котором аутоиммунный воспалительный процесс локализуется в лимбических структурах - гиппокампе, миндалевидном теле, опоясывающей извилине, гипоталамусе и переднем ядре таламуса (участвующих в осуществлении высших корковых функций - памяти, обучения, эмоций). Согласно общепринятой концепции, в основе ЛЭ лежит аутоиммунная реакция, вызванная раковым, инфекционным или системным заболеванием. Иногда причину ЛЭ идентифицировать не удается и тогда ЛЭ называют также идиопатическим.

читайте также пост: Паранеопластический неврологический синдром (на сайт)

Клиническая картина ЛЭ. Как непаранеопластический, так и паранеопластический лимбический энцефалит характеризуется сходными клиническими проявлениями. Клиническая картина ЛЭ обычно развивается подостро, в течение нескольких недель, иногда дней (остро), реже нескольких месяцев. Кардинальными симптомами являются нарушения памяти и других когнитивных функций, аффективные и поведенческие расстройства, у большинства больных ассоциированные с комплексными парциальными (фокальными) и генерализованными эпилептическими припадками. Нарушения памяти, как правило, значительные, касаются преимущественно краткосрочной памяти и обусловлены прежде всего дисфункцией гиппокампа. Характерны невропсихиатрические нарушения в виде тревожных и депрессивных расстройств, апатии, ажитации, обсессивно-компульсивного поведения, возможны галлюцинации, спутанность и помрачение сознания, описаны также психогенные припадки. Эпилептические приступы часто носят характер мезотемпоральных. Из других симптомов могут наблюдаться дискинезии, афазия, апраксия, гиперсомния или инсомния, гипертермия, а также иные автономные расстройства и эндокринные нарушения. Нередко клиническая картина соответствует синдрому быстро прогрессирующей деменции и может напоминать болезнь Крейцфельдта - Якоба.

Дифференциальная диагностика ЛЭ проводится с паранеопластическим ЛЭ, с герпес-вирусным энцефалитом, нейросифилисом, первичным церебральным васкулитом, энцефалитом, ассоциированным с вирусом герпеса человека 6-го типа, опухолями головного мозга (глиоматозом, лимфомой, метастазами опухолей и др.), непаранеопластическим (аутоиммунным) лимбическим энцефалитом, токсико-метаболической энцефалопатией, поражением головного мозга на фоне аутоиммунных заболеваний (системной красной волчанки, тиреоидита Хашимото, синдрома Сьёгрена, антифосфолипидного синдрома), нарушением обмена витаминов (энцефалопатией Вернке-Корсакова, дефицитом витамина В12 – цианокобаламина), рассеянным склерозом, нейродегенеративными заболеваниями (болезнью Альцгеймера, фронто-темпоральной деменцией) и др.

Распространенная точка зрения о плохом прогнозе ЛЭ в настоящее время пересмотрена. Существенный процент больных, особенно с аутоиммунным идиопатическим ЛЭ, может отвечать на лечение. Прогноз во многом зависит от вовремя начатого лечения, что делает важным раннюю диагностику заболевания.

Этиология и патогенез . Первоначально ЛЭ был описан как паранеопластический синдром. На сегодняшний день известно около 30 антигенов, антитела к которым разделяют на 2 основные группы: [1 ] антитела к внутриклеточным антигенам, являющимся классическими онконевральными или паранеопластическими (к ним, в частности, относятся такие ассоциированные с ЛЭ анти- тела, как анти-Hu, анти-Ма2 и анти-CV2/CRMP5); [2 ] антитела к антигенам нейрональной мембраны, или поверхностные нейрональные антитела, которые включают антитела к белкам вольтаж-зависимых калиевых каналов (voltage-gated potassium channels - VGPC) и NMDA (N-methyl-D-aspartate) рецепторов, а также другие, выделенные в нейропиле гиппокам- па и мозжечка, в том числе пока еще не получившие названия.

Считается, что ЛЭ может быть ассоциирован с раком любой локализации, но наиболее часто - с раком легкого (40 - 50%), семиномой (20 - 25%) и раком молочных желез (8%). Описаны также единичные случаи ЛЭ при лимфоме Ходжкина, злокачественной тимоме, аденокарциноме толстой кишки, раке яичников и хронической миелоидной лейкемии. Неврологические симптомы предшествуют диагнозу карциномы у 60 - 75% больных в среднем на 3,5 месяца, иногда на 2 - 3 года. После обнаружения ракового заболевания ЛЭ может развиться в течение 1 - 48 месяца. Среди паранеопластических синдромов ЛЭ встречается реже, чем поражение периферической нервной системы, его частота сопоставима с такими расстройствами, как мозжечковая дегенерация и стволовая энцефалопатия той же природы.

Если у невролога (невролога-эпилептолога) или психиатра есть клинические и/или лабораторные данные, которые свидетельствуют в пользу вероятного паранеопластического ЛЭ (ПЛЭ), необходимо своевременно направить пациента на консультацию к онкологу с целью проведения углубленного онкопоиска заболеваний, наиболее часто ассоциированных с ПЛЭ, включая мелкоклеточный рак легкого, герминоклеточные опухоли яичек, рак молочной железы, лимфому Ходжкина, недифференцированную тератому и тимому.

Хотя в подавляющем большинстве случаев ЛЭ считают редким и неизлечимым заболеванием, которое почти всегда ассоциировано с раком, тем не менее, описаны клинические случаи ЛЭ (ПЛЭ) у пациентов с выявленными антителами к VGPC, у которых в дальнейшем не было диагностировано рака, но он (ЛЭ) хорошо поддавался иммуномодулирующему лечению, а титры антител отражали тяжесть клинических проявлений. Это указывает на то, что ПЛЭ чаще, чем ранее предполагалось часто выступает как самостоятельное заболевание.

ЛЭ и анти-VGPC -антитела . ЛЭ, ассоциированный с антителами к VGPC, описан недавно и в 80% случаев не является пара- неопластическим. Тем не менее такие антитела не считают патогномоничными для идиопатического ЛЭ, поскольку они могут быть обнаружены и у пациентов с неопластическими процессами, например, злокачественной тимомой или мелкоклеточным раком легкого. Известно, что анти-VGPC-антитела играют ведущую роль в патогенезе синдромов Исаакса (нейромиотонии) и Морвана. При первом наблюдается повышенная возбудимость периферических нервов, при втором - сочетание периферической и центральной гипервозбудимости. Если нет вовлечения периферической нервной системы, заболевание развивается как ЛЭ и эпилепсия. У таких пациентов часто обнаруживают гипонатриемию, которая может быть преходящей. Для клинической картины характерны рано возникающие нарушения памяти без выраженного снижения интеллекта, а также генерализованные и парциальные эпилептические припадки. В перечень реже встречающихся нарушений, ассоциированных с антителами к VGPC, входят также автономные расстройства, миоклонус, диссомния, экстрапирамидные и стволовые симптомы (перечисленные в порядке убывания частоты наблюдений). Не характерны головная боль, головокружение и нарушения сознания вне эпилептических припадков.

ЛЭ и анти-NMDA -антитела . Из других недавно выделенных при ЛЭ нейрональных антител большой интерес представляют антитела к NR1/NR2 субъединицам NMDA- рецепторов, широко представленных в гиппокампе и играющих критическую роль в процессах синаптической пластичности и памяти. Эти антитела были обнаружены у молодых женщин с тератомой яичников в большинстве случаев доброкачественного характера. В этих случаях клиническая картина в дебюте ЛЭ отличалась выраженной психиатрической симптоматикой и напоминала острый психоз, затем быстро присоединялись и прогрессировали расстройства памяти и речи, эпилептические припадки, нарушения сознания, спутанность, дискинезии (обычно оролингвальные и конечностные), автономная дисфункция с тахи- или брадикардией, артериальной гипертензией, гипертермией и гиповентиляцией, требующей искусственной вентиляции легких. Несмотря на тяжесть течения, пациенты хорошо отвечали на лечение и часто выздоравливали. В дальнейшем было показано, что энцефалит с анти-NMDA-антителами может развиться и у мужчин, а также у подростков до 18 лет и детей в первую декаду жизни, при этом в большом проценте случаев опухоль не обнаруживается. В настоящее время NMDA-энцефалит лидирует среди аутоиммунных энцефалитов в детской и подростковой популяции. У взрослых лиц заболеванию нередко предшествует инфекционный эпизод с умеренной лихорадкой, головной болью или диареей. Описаны случаи с умеренной симптоматикой и легким течением. Клиническая картина ЛЭ у детей почти не отличается от взрослых, за исключением того, что психические расстройства и нарушения поведения в начале заболевания не столь выражены и могут не замечаться родителями, очень характерны комплексные стереотипные движения в лице, конечностях, туловище и животе, автономные расстройства редко достигают тяжелой степени, а речевые нарушения наблюдаются часто и включают мутизм, эхолалию и персеверации. По мнению японских исследователей, клиническая картина энцефалита с антителами к NMDA-рецепторам фенотипически не отличается от таковой при энцефалитах, описанных ранее в ряду заболеваний неизвестной этиологии под названиями «острый обратимый ЛЭ», «острый ювенильный негерпетический энцефалит, поражающий женщин», «острый ювенильный энцефалит». Считается, что NMDA-энцефалит следует подозревать во всех случаях, когда в течение нескольких недель у пациента развиваются 1 или 2 признака из следующих симптомов: расстройства психики, нарушения памяти, нарушения речи, эпилептические припадки, дискинезии, нарушения сознания и нестабильность автономных функций.

подробнее о «ЛЭ и анти-NMDA-антитела» читайте в статье «Энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам: обзор современных исследований» на neuronews.com.ua [читать ] или читать

ЛЭ и анти-GAD -антитела . ЛЭ входит также в спектр синдромов, ассоциированных с высокими титрами антител к глутамат-декарбоксилазе (glutamic acid decarboxylase - GAD), катализирующей преобразование глутамата в гамма- аминомасляную кислоту (ГАМК), хотя более известна связь этих антител с синдромом «ригидного человека». Отмечают, что ЛЭ c антителами к GAD не является паранеопластическим, наблюдается преимущественно у лиц молодого возраста. Клиническая картина проявляется и может ограничиваться только височными эпилептическими припадками, часто фармакорезистентными. У молодых пациентов с симптомами ЛЭ также могут обнаруживаться антитела к метаботропным глутаматрецепто-рам-5, которые участвуют в процессах обучения и памяти и в наибольшем количестве представлены в гиппокампе. Антитела к метаботропным ГАМК- В-рецепторам недавно были выявлены у пациентов как с паранеопластическим ЛЭ, ассоциированным с мелкоклеточным раком легкого, так и с идиопатическим ЛЭ.

подробнее о «ЛЭ и анти-GAD-антитела» читайте в статье «Спектр неврологических синдромов, ассоциированных с антителами к глутамат-декарбоксилазе» М.Ю. Краснов, Э.В. Павлов, М.В. Ершова, С.Л. Тимербаева, С.Н. Иллариошкин; ФГБНУ «Научный центр неврологии»; Москва (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №4, 2015) [читать ]

Верификация диагноза ЛЭ может вызывать большие трудности, поскольку дополнительные методы исследования и даже аутопсия нередко не дают ожидаемого результата и мало специфичны. Магнитно-резонансная томография (МРТ) в зависимости от этиологии ЛЭ обнаруживает патологию, по данным разных авторов, в 30 - 90% случаев ЛЭ. Характерно одностороннее или двустороннее повышение сигнала в мезотемпоральных отделах в режиме Т2 и FLAIR, иногда только во FLAIR, которое варьирует от значительного до слабого, может быть преходящим и не всегда коррелирует с клинической картиной. Изменения могут распространяться на ствол мозга, средний мозг, лобную долю и базальные ганглии. В части случаев в гиппокампе и гипоталамусе отмечают накопление контраста. Единичные исследования МР-спектроскопии описывают снижение N-ацетил-аспартата и повышение холина и ацетата в наиболее вовлеченных зонах. Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) с флюоро-2-дезоксиглюкозой может быть нормальной или выявляет гиперметаболизм в височных областях, описаны также единичные случаи гипоперфузии. При NMDA-энцефалите наблюдается лобно-височно-затылочный градиент метаболизма глюкозы, который коррелирует с активностью заболевания. В восстановительной стадии и отдаленном периоде более характерны гипоперфузия и гипометаболизм в лобно-височных отделах мозга. Исследование МРТ в динамике может выявлять исход первоначальных изменений в атрофию гиппокампа и височных долей.

читайте также о нейровизуализации (МРТ) ЛЭ в статье «Лимбический энцефалит» Horst Urbach, Christian G. Bien. Глава из MRI in Epilepsy под ред. Horst Urbach (Springer, 2013) [читать ]
Стандартное исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) наиболее часто обнаруживает умеренный, преимущественно лимфоцитарный плеоцитоз, который, по данным разных авторов, наблюдается у 50 - 68% взрослых пациентов и 87% детей с ЛЭ. Количество клеток в ЦСЖ может быть пограничным с нормой, колеблется от 5 до 200 в 1 мл, средние значения составляют 17 - 37 в 1 мл. Сообщают, что при NMDA-энцефалите этот показатель практически всегда нормализуется после 35-го дня болезни. Повышение концентрации белка встречается реже, особенно без сопутствующего плеоцитоза, и отмечается в пределах 0,47 - 2,1 г/л. В 43 - 83% случаев обычно на более поздних стади- ях заболевания при электрофорезе ЦСЖ выявляются специфические олигоклональные полосы. Обнаруживают также повышение Ig G.

Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) может быть нормальной, но чаще при всех формах ЛЭ описывают диффузное замедление и фокальные эпилептические изменения в височных областях. Эпилептическая активность, как правило, обнаруживается в дебюте ЛЭ, замедление ЭЭГ более характерно для поздних стадий заболевания, степень замедления коррелирует с тяжестью состояния. Описан также случай периодических эпилептифорных разрядов, преобладающих в правой лобно-височной области, у пациента с паранеопластическим ЛЭ. При ЛЭ с анти-NMDA-антителами недавно описан уникальный паттерн ЭЭГ, который наблюдается у 30% больных при ЭЭГ-мониторинге. Он представляет собой длительные эпизоды медленных волн в основном δ-диапазона, на которые накладываются быстрые β-колебания. Активность напоминает β-δ-комплексы, или «щетки» недоношенных младенцев, поэтому получила название экстремальных дельта-щеток.

В диагностике ЛЭ первостепенное значение имеет клиническая картина заболевания. Важным условием являются негативные результаты инфектологического, в том числе и вирусологического обследования. Большое значение имеют данные нейровизуализации и/или других перечисленных выше методов исследования, указывающие на воспалительный аутоиммунный процесс типичной локализации. Во всех случаях предполагаемого ЛЭ необходимо проводить поиск онкологического заболевания.

Алгоритм обследования и ведения пациентов с подозрением на ЛЭ (адаптированная схема T. Wingfi eld и соавт., 2011):

Лечение ЛЭ во многом зависит от его этиологии. При паранеопластическом ЛЭ наиболее эффективно радикальное удаление первичной раковой опухоли. Если такое возможно, то более чем в 2/3 случаев может наблюдаться улучшение неврологической симптоматики или выздоровление. Дополнительно используется иммуномодулирующая терапия, которая при идиопатическом ЛЭ является основным способом лечения. Применяются кортикостероиды (преднизолон в дозе 60 - 100 мг/ сут или пульс-терапия метилпреднизолоном), цитостатики (ритуксимаб, циклофосфамид, азатио- прин), IgG (0,4 мг/кг/сут) и плазмаферез. В целом сочетание различных методов лечения позволяет добиться неврологического улучшения в среднем у 1/3 больных с паранеопластическим ЛЭ. При этом лечение основного онкологического заболевания более эффективно, чем иммуносупрессивная терапия. Идиопатический, или аутоиммунный ЛЭ, по сравнению с паранеопластическим ЛЭ гораздо лучше отвечает на иммуномодулирующую терапию. Частичное или полное выздоровление коррелирует со снижением уровня поверхностных мембранных антител. Чем раньше начато лечение, тем лучше прогноз и меньше резидуальный дефект.

Литература :

статья «Лимбический энцефалит. Обзор литературы и клинические наблюдения» Г.Г. Торопина, Н.Н. Яхно, О.Н. Воскресенская, И.А. Успенская (Клиника нервных болезней им. А.Я.Кожевникова Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова), Ж.М. Глозман, Н.Н. Полонская (лаборатория нейропсихологии факультета психологии МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва); Невроло-гический журнал, № 3, 2013 [читать ];

статья «Паранеопластические неврологические синдромы (клиника, диагностика и возможности лечения)» Евтушенко С.К., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького; Международный неврологический журнал, № 8(46), 2011 [читать ];

статья «Паранеопластический лимбический энцефалит в практике невролога и онколога» Н. А. Шнайдер, Д. В. Дмитренко, Ю. А. Дыхно, В. В. Ежикова (ГОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого; КГБУЗ Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А. И. Крыжановского); Российский онкологический журнал, № 1, 2013 [читать ];

статья «Лимбический энцефалит герпесвирусной этиологии» Е.В. Симонова, Ф.С. Харламова, В.Ф. Учайкин (ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова МЗ России, Москва), И.М. Дроздова, Л.П. Семёнова, А.Е. Анджель (ГБУЗ «Морозовская ДГКБ»); журнал «Детские инфекции» №4, 2014 [читать ];

статья «Герпес-вирус-ассоциированые поражения центральной и периферической нервной системы: два клинических случая» Попова Т.Е., Шнайдер Н.А., Петрова М.М., Николаева Т.Я., Кантимирова Е.А., Исаева Н.В., Шнайдер В.А., Панина Ю.С., Дюжакова А.В., Дюжаков С.К. (ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России; ФГБУЗ «Клиническая больница №51» Федерального медико-биологического агентства РФ, Железногорск; ФГАОУ ВПО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Амосова» Минобрнауки России, Якутск; КГБУЗ «Краевая клиническая больница», Красноярск); журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №7(2), 2015 [читать ];

статья «Проблемы диагностики паранеопластического лимбического энцефалита» Шнайдер Н.А., Дмитренко Д.В., Дыхно Ю.А. (ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России), Ежикова В.В. (ГКБУЗ Красноярский Краевой онкологический центр им. А.И. Крыжановского, Красноярск); журнал «Эпилепсия и пароксизмальные состояния» №3, 2013 [читать ];

статья «Клинический случай псевдотуморозного хронического параинфекционного лимбического энцефалита» Шнайдер Н.A., Панина Ю.С., Попова Т.Е. (ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России; Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники, Красноярск); журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №3, 2014 [читать ];

статья «Параинфекционный лимбический энцефалит, ассоциированный с вирусами семейства Herpes viridae» Шнайдер Н.А., Панина Ю.С., Дмитренко Д.В., Крыжановская С.В., Молгачев А.А.; Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ; Неврологический центр эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники, г. Красноярск; Клиническая больница № 51 Федерального медикобиологического агентства России, г. Железногорск; 4 Сибирский клинический центр Федерального медикобиологического агентства России, г. Красноярск; 5 Лечебнодиагностический центр Медикобиологических информационных систем, г. Красноярск (журнал «Проблемы женского здоровья» №1, 2014) [читать ];

статья «Аутоиммунные энцефалиты» М.В. Давыдовская, А.Н. Бойко, И.А. Беляева, М.Ю. Мартынов, Е.И. Гусев; Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №4, 2015) [читать ];

статья «Злокачественный нейролептический синдром или аутоиммунный анти-NMDA рецепторный энцефалит? Разбор клинического случая с летальным исходом» Д.И. Малин, В.Н. Гладышев Московский научно-исследовательский институт психиатрии – филиал ФГБУ «ФМИЦПН им. В.П. Сербского» Минздрава России, Клиническая психиатрическая больница №4 им. П.Б. Ганнушкина ДЗ г. Москвы (журнал «Социальная и клиническая психиатрия» №1, 2017) [читать ];

cтатья «Бессудорожный эпилептический статус при лимбическом энцефалите» Шерман М.А., Ардашев И.В., Пономарева И.В., Шерман Х.; ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» Минздрава России; КОГБУЗ «Кировская городская клиническая больница №1»; ГБУЗ «Областная клиническая больница №4», г. Челябинск; Медицинский центр им. Сораски, Тель-Авивский Университет, Тель-Авив, Израиль (журнал «Эпилепсия и пароксизмальные состояния» №4, 2016) [читать ];

статья «Аутоимунные заболевания в разделе двигательных расстройств» Т.Н. Слободин, Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины, Киев (журнал «Neuronews: психоневрология и нейропсихиатрия» №2-2, 2015) [читать ];

статья «Аутоиммунный энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам» Е.Е. Васенина, О.С. Левин, О.А. Ганькина, А.Ш. Чимагомедова, Д.И. Левиков; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва; ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина», Москва, Россия (Журнал неврологии и психиатрии, №2, 2017 ) [читать ].


© Laesus De Liro

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) является редким, но крайне опасным осложнением нейролептической терапии, протекающим с центральной гипертермией, кататонической симптоматикой с мышечным гипертонусом, нарушением сознания и комплексом соматовегетативных расстройств. Течение ЗНС сопровождается изменениями основных параметров гомеостаза и функции жизненно важных органов и систем организма и может приводить к летальному исходу. Летальность при ЗНС по данным различных публикаций составляет от 5,5 до 10% , а частота развития от 2 до 0,01% от всех больных, получающих нейролептики . Наиболее часто ЗНС развивается при проведении нейролептической терапии у больных шизофренией или шизоаффективным расстройством. В мировой литературе описаны случаи развития осложнения у больных аффективными расстройствами, деменцией и органическими психозами . Развитие ЗНС может отмечаться при назначении нейролептиков различных химических групп, вне зависимости от их дозировок. Наиболее часто развитие осложнения отмечено при назначении традиционного антипсихотика – галоперидола . Имеются описания развития ЗНС и при применении атипичных антипсихотиков – клозапина, рисперидона, кветиапина и оланзапина , а также на фоне одномоментной отмены психотропных средств .

Этиология и патогенез ЗНС остаются до настоящего времени до конца не изученными. Большинство исследователей объясняют развитие ЗНС блокадой дофаминовых рецепторов в базальных ганглиях и гипоталамусе, а не прямым токсическим действием нейролептиков . У больных ЗНС отмечается подавление дофаминегрической и повышение адренегрической и серотонинергической активности . Ряд исследователей рассматривает ЗНС как проявление острой нейролептической энцефалопатии . При этом на ЭЭГ выявляются признаки метаболической энцефалопатии с генерализованным торможением электрической активности головного мозга . Результаты проведенных клинико-патогенетических исследований установили, что в патогенезе ЗНС и фебрильной шизофрении важную роль играют иммунологические нарушения и повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, с нейросенсибилизацией организма и последующим аутоиммунным поражением ЦНС, преимущественно гипоталамуса и висцеральных органов . Доказательством этого является высокая гуморальная сенсибилизация к различным аутоантигенам головного мозга с выявлением антител к лобной доли,зрительному бугру и максимальным количеством (до 66%) к гипоталамусу . Причиной летального исхода являются нарастающие нарушения гомеостаза и, в первую очередь, водно-электролитного баланса и гемодинамики, явления отека мозга.

Анализ патоморфологических изменения у больных ЗНС с летальным исходом в мировой литературе не представлен. Обнаруженные патоморфологические изменения головного мозга при фебрильной (гипертоксической) шизофрении, а ряд исследователей рассматривают ЗНС как вызванную нейролептиками (drug-induced) форму летальной кататонии, не укладываются в какую-либо определенную нозологическую форму и могут быть отнесены к токсико-дистрофическому процессу в сочетании с генерализованными дисциркуляторными нарушениями. В таламо-гипофизарной области мозга у этих больных выявляются следующие изменения:

1) острое набухание, вакуализация, ишемия и гибель нервных клеток;

2) вздутие и набухание миелиновых оболочек ганглиоцитарных волокон;

3) гипертрофия и дистрофические изменения микроглиоцитов .

Факторами риска развития ЗНС является наличие у больных резидуальной церебральной органической недостаточности (перенесенные антенатальные и перинатальные вредности, черепномозговая травма, инфекции и интоксикации) . Предполагается, что физическое истощение и дегидратация, возникающие на фоне психомоторного возбуждения, могут приводить к повышению чувствительности к нейролептикам и способствовать развитию ЗНС . К факторам риска ЗНС относится также и наличие кататонических расстройств .

Диагностика ЗНС основывается на выявлении основных симптомов осложнения: центральной гипертермии, кататонической симптоматики с развитием ступора и мышечной ригидности, нарушения сознания, а также характерных изменений лабораторных показателей (умеренный лейкоцитоз без палочкоядерного сдвига, лейкопения и ускорение СОЭ, резкая активность КФК в плазме крови).

Наиболее ранним признаком развития ЗНС у больных шизофренией и шизоаффективным психозом, важным для диагностики осложнения, является появление экстрапирамидной симптоматики с одновременным обострением психоза и развитием кататонических расстройств в виде ступора с явлениями негативизма и каталепсии В связи с этим некоторые исследователи рассматривают ЗНС как нейролептический вариант злокачественной или фебрильной кататонии, относя их к заболеваниям одного спектра . Это подтверждается как общностью клинических проявлений фебрильной шизофрении и ЗНС , так и сходностью биохимических и иммунологических нарушений , а также общими принципами терапии. Они включают отмену нейролептиков, назначение транквилизаторов, проведение инфузионной терапии и ЭСТ . Эффективность агониста дофаминовых рецепторов бромокриптина и миорелаксанта дантролена при ЗНС не подтверждены доказательными исследованиями . Имеются данные об эффективности плазмафереза и гемосорбции . Прогноз течения ЗНС зависит от того, насколько быстро отменяется нейролептическая терапия и назначается интенсивная инфузионная терапия, корригирующая гомеостаз. При своевременной отмене нейролептиков, адекватности проведения инфузионной терапии, дифференцированного применения методов ЭСТ удается в течение первых 3–7 дней добиться терапевтического эффекта у большинства больных , в соответствии с рекомендациями DSM-5 ЗНС необходимо дифференцировать с такими заболеваниями как вирусный энцефалит, объемные, сосудистые и аутоиммунные поражения ЦНС, а также с состояниями связанными с употреблением других лекарственных средств (амфетамины, фенциклидин, ингибиторы моноами-ноксидазы, серотонинергические антидепрессанты и рядом других препаратов).

В 2007 году были впервые описаны серии случаев, аутоиммунного NMDA рецепторного энцефалита, протекающего с психотическими симптомами и кататонией, вегетативными нарушениями и гипертермией, и риском развития летального исхода . Симптоматика этого заболевания схожа с ЗНС и фебрильной кататонией и вызывает трудности дифференциальной диагностики . Заболевание вызывается антителами к NR1 и NR2-субединицами глутаматного NMDA-рецептора. Первоначально анти-NMDA рецепторный энцефалит был описан у молодых женщин с тератомами яичников . В последующем вне связи с опухолевым процессом у лиц обоего пола и разных возрастов . Диагностика анти-NMDA рецепторного энцефалита основывается на выявлении в плазме крови и спинномозговой жидкости аутоантител к NR1 и NR2-субъединицами глутаматного NMDA рецептора . В последние годы случаи аутоимунного энцефалита были выявлены у больных психиатрических стационаров с первоначальными диагнозами шизофрения, шизоаффективное расстройство, нарколепсия и большое депрессивное расстройство . Лечение заболевания предусматривает проведение иммунотерапии с назначением иммуноглобулина и метилпреднизолона. Препаратами второй линии, которые используют при отсутствии эффекта, является ритуксимаб в сочетании с циклофосфамидом. Для купирования психомоторного возбуждения могут использоваться транквилизаторы, атипичные антипсихотики или хлопромазин . Имеется положительный опыт применения ЭСТ и плазмафереза .

Клинический случай

Больная Ш., 1988 года рождения, поступила на лечение в клиническую психиатрическую больницу №4 им. П.Б.Ганнушкина 18.06.2015 г. с диагнозом острое полиморфное психотическое расcтройство.

Анамнез . Наследственность психопатологией не отягощена. Беременность и роды у матери больной протекали без патологии. Родилась в срок. Старшая из 2-х детей. Имеет младшую сестру. Ранее развитие правильное. По характеру была спокойной, уравновешенной, общительной и активной. Переболела детскими инфекционными заболеваниями без осложнений. В школу пошла с 7 лет. Училась хорошо. Окончила 9 классов общеобразовательной средней школы, затем педагогический колледж и педагогический институт. В возрасте 22 лет вышла замуж. Проживала с мужем, от брака ребенок 3-х лет, отношения в семье хорошие. Работает в школе учителем младших классов. Вредных привычек не имеет. Со слов мужа, психическое состояние больной впервые изменилось с начала июня 2015 года. Стала рассеянной, забывчивой, тревожной. Постоянно переспрашивала близких: «покормила ли она ребенка?», «сходила ли в туалет», говорила, что у нее как будто «голова находиться отдельно от тела», временами неожиданно падала на пол, но сразу вставала. 16.06.2015 обратилась для обследования в ФГНБНУ Национального центра неврологии. На МРТ головного мозга выявлены признаки участка глиоза в правой теменной доле (8 мм–13 мм–18 мм), которые необходимо дифференцировать с ишемическим и демиелинизирующем или объемным процессом. Данных за наличие аневризм, артериовенозных мальформаций на изученных уровнях не получено. Вечером этого же дня стала тревожной,беспокойной, растерянной, спрашивала «что происходит вокруг?». Отмечался подъем систолического АД до 180 мм.рт.ст. Ночью была беспокойной. На следующий день стала высказывать нелепые идеи, считала, что ее «укусил клещ», что она беременна. Утверждала, что у нее в голове звучат песни. Периодически испытывала страх, тревогу, была обеспокоена тем, что не сможет работать, считала, что у нее «отберут ребенка», говорила «я умру», отмечала, что как будто ею кто-то управляет, движения происходят помимо ее воли. 18.06.2015 г. повторно обратилась в центр неврологии. На приеме была возбужденной, кричала «где моя мамочка?», разговаривала сама с собой, хаотично размахивала руками, рычала, плевалась. В связи с неадекватным поведением была осмотрена дежурным психиатром и госпитализирована в ПКБ №4 в недобровольном порядке.

Психическое состояние при поступлении . В отделение доставлена в сопровождении санитаров с мерами физического стеснения. Осмотрена в пределах постели. Продуктивному контакту мало доступна. Напряжена, тревожна, прислушивается к чему-то, озирается по сторонам. Отвечает только на шепотную речь. Ответы тихим голосом, краткие, чаще кивает или качает головой. Из беседы удается выявить, что не спала несколько ночей, испытывает наплывы мыслей в голове, «звучание мыслей». Не отрицает наличие «голосов», которые мешают спать и запрещают отвечать на вопросы. Отвечает преимущественно «не знаю». Временами громко кричит, извивается, плюётся.

Соматическое состояние : высокого роста, правильного телосложения, удовлетворительного питания. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски. На правом локтевом сгибе следы от инъекций. На лице единичные красные высыпания. Температура тела в норме. Зев спокоен. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД 16 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичны. ЧСС 82 уд/мин. АД 130/80 мм.рт.ст. Язык чистый, влажный. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не пальпируются. Симптом «поколачивания» отрицательный с обеих сторон. Отеков нет.

Неврологический статус : лицо симметричное, зрачки D=S, фотореакция сохранена. Отмечается повышение сухожильных рефлексов. Мышечный тонус не повышен. Менингеальных знаков нет, очаговая неврологическая симптоматика отсутствует.
Данные лабораторного обследования. Исследование общего клинического и биохимического анализов крови и мочи значимых патологических изменений не выявили, RW, ВИЧ, HBSAg, HCV –отрицательные, BD, BL – не выявлены. РПГА – столбняк – 0,77, дифтерия – 0,17. ЭКГ – синусовый ритм, ЧСС 55–62 в минуну. Нормальная ЭОС.

Динамика состояния и проводимая терапия . C первого дня поступления больной был назначен галоперидол 15мг/сут в/м, тригексифенидил 6 мг/сут, тиаприд 400 мг/сут в/м, хлорпромазин 25 мг/сут в/м. Психомоторное возбуждение было купировано только к вечеру. В первые дни состояние больной оставалось неустойчивым, отмечались эпизоды психомоторного возбуждения с наплывом галлюцинаторных переживаний, выкрикивала бессвязныефразы, разговаривала сама с собой, лежа в постели накрывалась одеялом с головой. Лечение принимала с принуждением, ела очень мало с уговорами. Продуктивному контакту оставалась недоступной. Постепенно на терапии психомоторное возбуждение было полностью купировано. Однако стала нарастать заторможенность с повышением мышечного тонуса. Больная все время неподвижно лежала в постели, временами шевелила губами. Отвечала только на шепотную речь. Появились симптомы «восковой гибкости» и «воздушной подушки». В связи с отказом от еды с 23.06.2015 г. была назначена инфузионная терапия солевыми растворами и растворами глюкозы до 800 мл в сутки. Однако добиться улучшения в состоянии больной не удалось. С 01.07.2015 г. галоперидол и тиаприд были отменены и назначен оланзапин в дозе 20 мг/сут, феназепам 1 мг на ночь на фоне инфузионной терапии. После относительно короткого периода улучшения состояния, когда больная начала самостоятельно передвигаться по отделению, и принимать пищу, произошло ухудшение. С 06.07.2015 г. стали отмечаться повышение температуры тела до 38,5ºС, тахикардия до 110 уд. в мин, ригидность мышц нижних и верхних конечностей, вновь появились явления каталепсии с симптомом «воздушной подушки». В крови обнаружены высокие цифры КФК (2 427 ед/л) в биохимическом анализе крови, незначительный лейкоцитоз (8,4 тыс.), С0Э 15 мм в час. С целью исключения соматической патологии больная неоднократно осматривалась терапевтом: данных за соматическую патологию не выявлено. На рентгенографии легких от 14.07.2015 г. – патологических теней не выявлено.

С целью профилактики пневмонии назначена антибактериальная терапия – цефтриаксон по 1,0 в/м 2 раз в день. С 13.07.2015 г. был отменен оланзапин и усилена инфузионная терапия до 1 200 мл/сут. Несмотря на проводимые терапевтические мероприятия, состояние оставалось тяжелым. Больная все время лежала в постели, отказывалась от еды, практически не реагировала на обращение, иногда отвечала только на шепотную речь, отмечались симптомы «восковой гибкости», сохранялись гипертермия и мышечная ригидность. 15.07.2015 г. была осмотрена дежурным неврологом скорой медицинской помощи.

Заключение : явления отека головного мозга на фоне интоксикационного синдрома. Рекомендовано проведение КТ головного мозга, МРТ с контрастом, перевод в стационар с реанимационным отделением. В 19:50 в сопровождении реанимационной бригады больная переведена в ПСО ГКБ им. С.П.Боткина для продолжения лечения и проведения обследования.

При поступлении состояние было расценено как тяжелое. Сохранялась заторможенность с элементами оглушения, не реагировала на обращенную речь, слабо реагировала на болевые раздражители. Отмечалось повышение тонуса в мышцах конечностей и шеи. Заторможенность, которая периодически сменялось возбуждением, ограниченным пределами постели, с повторением отдельных слов по типу речевых стереотипий. В соматическом статусе отмечались бледность кожных покровов, тахикардия до 110 уд. в мин., гипертермия. С целью дифференциальной диагностики демиелинизирующего заболевания и энцефалита проведена люмбальная пункция – цитоз 40 в 3мл, белок 0,33, лимфоциты 37, нейтрофилы 3. Антитела к вирусу Эпштейн-барра, вирус герпеса, микобактерии туберкулеза и к treponema pallidum в ликворе не обнаружены.

После осмотра инфекциониста диагноз вирусного энцефалита был снят. На МРТ головного мозга с контрастированием от 21.07.2015 г. выявлялась зона острого отека в семиовальных центрах справа, которое следует дифференцировать с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу, опухолевым, димиелинизирующим и аутоиммунным заболеванием. Полученные результаты иммунотипирования лимфоцитов ликвора лимфопролиферативное заболевание не подтвердили. В отделении реанимации проводилась инфузионная терапия до 2 л. в сутки под контролем диуреза, дезинтоксикационная терапия, антибактериальная терапия (цефритиаксон, амоксициклин). С 24.07.2015 в схему лечения добавлен дексаметазон 12 мг/сут в/в капельно. Несмотря на проводимую терапию состояние больной оставалось тяжелым отмечалось повышение температуры тела до 40º С, падение артериального давления.

Заключение консилиума врачей от 29.07.2015 . Состояние больной тяжелое, сохраняется фебрильная лихорадка и кататоническая симптоматика. Наиболее вероятным представляется наличие у больной фебрильной шизофрении. Выявленные на МРТ-исследовании изменения, учитывая их несоответствие клинической симптоматики, по всей видимости, является случайной находкой и могут быть последствием перенесенного ранее нарушения мозгового кровообращения.

29.07.2015 г. произошла остановка дыхания и сердечной деятельности. Начатые реанимационные мероприятия к восстановлению дыхания и сердечной деятельности не привели. В 22 ч. 15 мин констатирована биологическая смерть.

На вскрытии . Аутоиммунный энцефалит с преимущественным поражением подкорковых структур головного мозга: гиппокампа, таламуса, гипоталамуса. Периваскулярные лимфоплазмоцитарные инфильтраты с выходом иммунокомпетентных клеток в вещество подкорковых структур головного мозга; периваскуллярный и перицеллюлярный отек; дистрофия ганглиоцитов с частичным цитозом и реактивным глиозомом с формированием глиомезодермальных очагов. Причина смерти: смерть больной (первичная причина) наступила от аутоиммунного энцефалита, осложнившимся отеком головного мозга с дислокацией его ствола в большое затылочное отверстие (непосредственная причина смерти).

Разбор

Данный клинический случай демонстрирует сложности дифференциальной диагностики и терапии ЗНС. У больной в возрасте 26 лет развился острый психотический приступ полиморфной психопатологической структуры с острым чувственным бредом, вербальными псевдогаллюцинациями и психическими автоматизмами. С первых дней манифестации в структуре приступа отмечались кататонические расстройства в виде импульсивности, негативизма (отвечала только на шёпотную речь), и элементов гебефренического возбуждения (рычала, плевалась). Таким образом, структура психоза была характерной для манифестных приступов традиционно описываемых при шизофрении и шизоаффективном психозе. На фоне нейролептической терапии галоперидолом и тиапридом, происходит нарастание заторможенности с повышением мышечного тонуса, появляется каталепсия с симптомами «восковой гибкости» и «воздушной подушки». Указанная трансформация психоза характерна для начальной стадии развития ЗНС. Отмена галоперидола и тиаприда и назначение атипичного антипсихотика оланзапина на фоне инфузионной терапии лишь на короткое время привело к улучшению состояния больной. В дальнейшем происходит нарастание кататонических расстройств – ступора, сменяющегося возбуждением, появляются соматические нарушения в виде гипертермии, тахикардии, нестабильности артериального давления, характерные изменения лабораторных показателей (незначительный лейкоцитоз без палочкоядерного сдвига, ускорение СОЭ и резкое (в 10 раз), повышение активности КФК в сыворотке крови).

Тщательное соматическое, лабораторное и инструментальное обследование, в том числе исследование спинномозговой жидкости и МРТ головного мозга с контрастированием, установить причину, которая бы могла лежать в основе развития тяжелого психического и соматического состояния больной не смогло.

Смерь больной наступила на фоне гипертермии и нарастающих явлениях отека мозга, несмотря на отмену нейролептиков, проведение интенсивной терапии и назначения дексаметазона. Данные патологоанатомического исследования выявили у больной проявление аутоиммунного энцефалита с поражением подкорковых структур мозга, что явилось основанием для расхождения диагноза. В то же время у больной не проводились исследования крови и спинномозговой жидкости на выявление аутоантител к NMDA-рецепторам на основании которых диагностируется аутоиммунный энцефалит. Кроме того результаты патоморфологического исследования не противоречат диагнозу ЗНС, поскольку в проведенных клинико-патогенетических исследованиях была доказана важная роль аутоиммунной патологии с преимущественным поражением гипоталамуса в патогенезе развития фебрильных приступов шизофрении .

Известно, что нейролептики соединяясь с белками плазмы крови приобретают свойства гаптенов к которым начинают образовываться антитела, блокирующие их антипсихотическое действие . Они же при определенных условиях, по всей видимости, способны спровоцировать развитие аутоиммунного процесса и вызвать развитие ЗНС. Следует отметить, что алгоритм диагностики ЗНС до последнего времени не предполагал исследование крови и спинномозговой жидкости на наличие аутоантител к NMDA-рецепторам. При этом в мировой литературе имеются описания случаев, когда первоначально выставленный диагноз ЗНС пересматривался после обнаружения в крови и ликворе аутоантител к NMDA-рецепторам . Можно предположить, что ранняя диагностика ЗНС с отменой нейролептиков, назначения адекватной инфузионной терапии и проведение ЭСТ позволило бы предотвратить летальный исход. Однако особенностью данного случая явилось то, еще до момента манифестации психоза у больной выявлялись изменения на МРТ мозга в виде участка глиоза, что непозволяло полностью исключить наличие текущего органического заболевания ЦНС и поставить диагноз эндогенного заболевания – шизофрении или шизоаффективного психоза опираясь на структуру психопатологических расстройств.